槭糖尿病，又叫枫糖尿病，支链酮酸尿症；属儿科、中西医结合科、营养科类疾病；常发于全身等部位；该病无传染性且不在医保范围。
　　槭糖尿病即枫糖尿症(maple syrup urine disease),是一种遗传性支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)先天性代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链α酮酸脱氢酶(BCKD)多酶复合体功能有缺陷。导致这种酶复合体缺陷的病因是编码这一酶复合体中某一成分的基因发生突变。支链氨基酸在人体中不能合成，主要从饮食中摄入。支链氨基酸可作为蛋白质合成的成分，也可被代谢而产生能量。亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生α-酮异乙酸，α-酮-1-甲基戊酸和α-酮异戊酸。这3种酮酸进一步代谢则需要BCKD复合物的参与，如果BCKD活性缺乏，则不仅有这3种酮酸在体内堆积;而且使血中3种支链氨基酸浓度升高。3种酮酸对人体神经系统是有毒物质，正是由于其毒性作用而引起枫糖尿病。这3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。

　　本病呈常染色体隐性遗传，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型和E3缺乏型。在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体的功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链α酮酸进行氧化性脱羧。其结构中含有24个相同的以双氢脂酰转环酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亚基，通过离子相互作用，而连接在一起，此外还有支链α酮酸脱羧酶(E1)、特异性激酶(E3)和特异性磷酸酶。特异性激酶和磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2和E33个亚基的基因有突变。根据基因突变有人把枫糖尿病分为ⅠA型(E1α亚基突变)、ⅠB型(E1β亚基突变)、Ⅱ型(E2亚基突变)，Ⅲ型(E3亚基突变)，Ⅳ和Ⅴ则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型。

　　E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依赖性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚体。E1α和E1β基因座分别定位在19q和6p，均可发生突变，E1α基因突变则可阻碍其与正常的E1β聚合成四聚体，使E1α迅速被降解，从而使支链α酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成αβ二聚体，也可形成低分子量的四聚体。E1α亚基的突变使支链α-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。

　　根据先关的研究表明，对有BACK活性缺乏的羊水细胞的DNA进行突变分析，发现E1α亚基基因的外显子7有C→T转变，结果E1α亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1α在242位精氨酸位点即停止编码。这种妊娠发生于有多人患枫糖尿病的近亲结婚的后裔中。E1β亚基也可发生突变。

　　E2是24聚体，由载有相同的脂酸组成，排列成八面体并在4，3，2点有基团对称。每个E2多肽含有3个载脂酰区，E1/E3结合区和内核心区。这3个区通过可变通的赘合区连接在一起。这个区在α-酮酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2基因座定位于1p31，有11个外显子，长度88kb。

　　文献中已报道的E2基因插入突变，即在外显子5′端插入17bp;外显子2缺失2个bp,外显子8的5′端的给(donor)位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失;外显子8最后1个核苷酸有G→A突变。其他点突变还有外显子7有T→G突变，导致E2蛋白有Pro 215 Ile取代，外显子6有G→T突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。还可能发生内含子、外显子和复杂性杂合子的突变：例如在在内含子8有A→G单个碱基取代而创造了5′端有1个新的剪接位点，使通过激活同一内含子上游的隐性3位点而在外显子8和9之间插入126个核苷酸;在外显子11的第1463位核苷酸有G→T转变而形成终止密码子。这例病人为纯合子，其父母为杂合子;在外显子A的第309位有G→A转变，同时在外显子9的1165位有C→G转变，这两种核苷酸突变导致E2蛋白分别有Ile 37 Met和Gly 323 Ser取代。以上情况临床表现为间发型枫糖尿病。

　　本病常发生于婴儿期，而且临床表现可能从无症状到有严重临床表现，不易诊断。若新生儿尿、汗有特殊的枫糖臭味，或者出现不明原因的代谢性酸中毒应及时进行诊断，判断是否得了该病。

　　临床表现主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，临床表现从典型表现到只有轻微症状。

　　临床诊断的指标有血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸(2-oxo acid)测定，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义。也可通过测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断。

　　用分子生物技术证实E1、E2或E3有突变，可用周围血中白细胞和皮肤成纤维细胞中所提取出来的这些酶基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。

　　根据临床表现可分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型五个类型，其中以经典型最常见。

　　1.经典型(classical type)

　　本型是最严重的，也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可能有智力低下和神经系统受损的后遗症。

　　临床表现：出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状，常常表现为呕吐、喂食困难、代谢性酸中毒等，运动系统方面表现为肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现。还有神经系统受损表现如惊厥、嗜睡或昏迷。

　　患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。

　　2.中间型(intermediate type)

　　在新生儿期尿中发现枫糖臭味和轻微症状，其他疾病病发可能诱发枫糖尿病。

　　临床表现：神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，都有如惊厥、嗜睡或昏迷等症状，但程度较轻，可用大剂量维生素B1治疗。

　　3.间歇型(intermittent type)

　　常常在应激情况下而诱发该类型，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与经典型相似，但伴有共济失调，严重者也可于发作后死亡。病发时血液和尿液内支链氨基酸浓度增高，并伴低血糖、低钾血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT检查结果显示T2相双侧苍白球呈高信号改变。

　　4.维生素B(硫胺素)反应型

　　因为维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现较轻，对大剂量(200mg/24h)维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1，10mg即有效。

　　5.二氢脂酰脱氢酶(E3)缺乏型

　　病因：BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒。

　　临床症状：患儿出生时正常，随后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。

　　1.CT检查

　　CT检查结果发现患者的脑白质低密度，特别是小脑白质深部、脑干、大脑脚、丘脑和内囊后支。这些神经系统改变可在用饮食治疗后有所改善，并有水肿消失。在诊断时注意与其他大脑器质性疾病相鉴别。CT检查结果仅作为辅助诊断，不能作为诊断本病的依据。

　　2.MRI检查

　　MRI检查可能有双侧苍白球在T2相有高信号，MRI检查结果仅作为辅助诊断，不能作为诊断本病的依据。

　　3.应用放射性核素技术测定培养的羊水细胞氧化脱羟情况可以进行产前诊断。

　　4.血液中支链氨基酸浓度(亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸)的测定

　　方法：自动氨基酸分析仪、离子交换色层析、串联式质谱荧光分析检测法

　　检查依据：因为患者的支链氨基酸在血中浓度都升高，因为BCKD复合体活性减低或者失活，特别是亮氨酸升高比其他3种支链氨基酸更明显。对比正常人的情况，血中别异亮氨酸的量很少，但在患者的血液中却发现有所升高。因此此项指标具有诊断意义。

　　5.支链氨基酸代谢产物的测定

　　患者血浆中5-和3-甲基-2酮戊酸对聚体是升高的，因此可作为诊断的一个指标。

　　6.血浆氨基酸浓度发生昼夜变化

　　本病的代谢特征：在禁食和进食状态下血浆氨基酸的昼夜变化。因为患者在禁食状态非支链氨基酸由于氨基酸氧化速率比蛋白质裂解速率大，支链氨基酸由于特异性代谢被阻断，所以支链氨基酸在血液中水平增高。

　　7.尿液检查

　　(1)尿酮酸定性测定：新鲜尿标本加入几滴二硝基苯肼和0.1 NHCl可产生黄色二苯肼沉淀即为阳性。

　　(2)患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的α-酮酸，故有独特的枫糖臭味。根据相关的研究表明，在患者的尿液标本本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-2(5H)-呋喃酮。

　　(3)测定支链氨基酸(包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸)：从尿中排出的相应酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate，R-KMV]。

　　枫糖尿症的患者常常有低血糖的症状出现，但不能只重视低血糖症状，必须结合氨基酸分析，显示血浆中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸及别异亮氨酸水平显著升高，而丙氨酸水平下降，再进行综合治疗。

　　(1)本病遗传方式为常染色体隐性遗传，家族史的诊断对本病的预防没有帮助。

　　(2)本病预后需及时留意病情的情况、及时复查诊断。

　　(3)当处于急性危象期，如果抢救不及时，患儿极易死亡;若及时治疗，患儿神志很快恢复并无神经系统后遗症。

　　(4)若在感染或手术等在应激状况下时可能发生严重的酮酸症、脑水肿甚至死亡。

　　(5)常见的后遗症是智力缺陷和神经系统损害。

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　　1.透析治疗

　　治疗原理：通过透析以清除堆积在血中的大量亮氨酸，可用于抢救急危重患者。分为静脉-静脉持续血液过滤(haemofiltration)、血液透析过滤(haemodiafiltration)和血液透析三种透析治疗的方法。

　　治疗效果：有关的研究结果表明，采取透析治疗能改善患者的神经系统状态，而且耐受性较好，但是有有低温和血球压积下降等副作用;

　　2.饮食疗法

　　饮食疗法尽早开始，而且贵在坚持。若在严重神经系统症候出现前(生后1周以内)开始，可望达到正常发育。

　　治疗原则：食物中支链氨基酸的摄入量必须限制，以使血中支链氨基酸浓度能维持在正常范围内为准。由于高亮氨酸血症对神经系统的损伤最大，且自然食物中的3种支链氨基酸含量以亮氨酸为最高。

　　治疗方案：一般推荐每天摄入含亮氨酸300～600mg的蛋白质，通常仅给予推荐量的1/2～2/3。应每周进行血氨基酸分析、进行调整。如亮、异亮氨酸摄入量限制过度，则会产生皮肤损害，如口周乳头状红疹或类似肠原性肢端皮炎和尿布皮炎表现的皮肤损伤等。

　　3.传统药物治疗

　　(1)Ⅱ型枫糖尿病(E2基因突变)治疗方法

　　主要针对Ⅱ型枫糖尿病，但中间型和轻型病人也有一定的作用。对维生素B1(硫胺素)治疗有反应的前提是E1基因正常。因为当E2与E1形成复合物时使E2酶对焦磷酸硫胺素的亲和力增高，焦磷酸硫胺素可使BCKD复合体保持稳定，由此使病人对支链氨基酸的耐受性增加，因此维生素B1剂量一般比较大，100mg/d，但也有用1Omg就见效的患者。

　　在用大剂量维生素B1治疗的同时要静脉补充高能营养，供给充足的热量、维生素、水和电解质来满足需求。

　　(2)氨基酸与营养治疗

　　静脉滴注或从鼻胃管滴入特殊配制的无肝用氨基酸输液(支链氨基酸)的混合性氨基酸溶液，同时从静脉输给葡萄糖(或高张葡萄糖)和电解质。

　　在治疗前患儿血浆亮氨酸水平一般大于40mg/dl。通过治疗后，血浆亮氨酸可迅速下降。

　　(3)急性危象治疗

　　急性代谢失调导致血中支链氨基酸及其酮酸大量累积、重度酮症、酸中毒和神经系统功能迅速衰退，必须采取积极措施，以挽救患儿生命。

　　治疗原则：缩短神志改变的时间和严重程度，尽可能地使血浆亮氨酸水平降低。迅速减少体内累积的毒性代谢产物;提供足够的营养物质;促进机体的合成代谢，抑制分解代谢。

　　治疗方案：

　　1)腹膜或血液透析。

　　2)可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。

　　3)用胰岛素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治疗需持续数天，以使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。

　　4)基因重组生长激素(r-hGH)：皮下注射，可减少组织蛋白分解。

　　危象缓解后，应长期少吃或禁食含肝用氨基酸输液(支链氨基酸)的食物。妇女怀孕时，在怀孕过程中血浆支链氨基酸水平如能保持在100～300mmol/L则可分娩正常婴儿。从妊娠第22周以后，亮氨酸耐受性从350mg/d进行性增高到2100mg/d。分娩后应仔细监测血液中支链氨基酸水平，以减少产褥期发生代谢失代偿的危险。一旦发现有代谢失代偿的急性危象，要采取紧急措施，否则患儿容易夭折。

　　3.交换输血

　　方法是将患者的血输给正常人，将正常人的血输给患者。因为正常人身体能产生能代谢支链氨基酸的酶，所以将患者的血输给正常人无不良反应和后果。

　　4.肝脏移植

　　根据相关资料，移植后全身支链2-氧酸脱氢酶活性明显升高，不需要限制饮食，而且在分解代谢增高的情况下，没有代谢失代偿的危险。但是移植要考虑到排斥性和费用、手术风险和结果，而且目前成功移植的例子并不多，需慎重考虑。

　　有的患儿发生急性酮中毒而死亡。可能伴有酸中毒、严重乳酸酸中毒等。随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。