小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症,又叫小儿发作性睡眠性血经蛋白尿,小儿马-米二氏综合症,小儿阵发性夜间血红蛋白尿,小儿阵发性夜间血红蛋白尿症;属儿科、中西医结合科类疾病;长发于全身等部位;该病无传染性且不在医保范围。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是一种后天获得性造血干细胞基因突变,导致红细胞膜病变的慢性溶血性疾病,临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠后溶血加重为特点。男女均可发病,男性较多。多见于青壮年,小儿时期极少见。又称阵发性夜间血红蛋白尿症、马-米二氏综合症、阵发性夜间血红蛋白尿、发作性睡眠性血经蛋白尿。
【发病原因】
目前认为,PNH的病因在于后天获得性造血干细胞基因突变。其病理生理主要与细胞膜表面缺乏一组糖肌醇磷脂(GPI)连接蛋白有关;而GPI连接蛋白的缺乏又继发于GPI锚合成缺陷。PNH病人外周血中,正常和异常红细胞、粒细胞、单核细胞和血小板同时存在,提示异常细胞起源于骨髓中的一个克隆。早有研究发现,有G6PD变异的女性杂合子病人可见到异常的PNH红细胞均具有一个同工酶。该酶基因位于X染色体上,因而推测,这些异常细胞起源于具有上述同工酶的单一祖细胞。几乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位于Xp22)异常。该基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上,因而最终不能形成完整的GPI锚。近年来有大量研究支持该论点。导致造血干细胞发生基因突变的确切原因尚不清楚。临床上PNH与再生障碍性贫血可相互转化或同时存在,因而推测可能的发病机制是:某种致突变源使造血干细胞发生突变,加上病毒、某些药物等因素导致免疫功能失调,使正常的造血干细胞受损而减少,突变的造血干细胞有机会增殖而发病。这一学说尚需研究证实。目前发现,PNH病人异常细胞上至少有15种蛋白质发生不同程度的缺乏,此与异常细胞的功能有着密切关系。此类蛋白质可分为补体防御蛋白、免疫分子、酶类、受体类及功能未知的粒细胞蛋白质类等。
【发病机制】
本病在睡眠时病情加重,其原因未明,目前认为可能因睡眠时血流缓慢,组织和器官内酸度升高,使血液趋于酸性而致溶血。此外,感染、特别是病毒性感染、药物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。
目前认为,PNH病人的红细胞对补体的溶血作用敏感性增强的主要原因是细胞膜缺乏CD55和CD59两种膜蛋白,从而导致对膜表面补体活化的调控作用减弱。CD55又称衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF),能增加转化酶复合物解离或衰变的速度。异常PNH细胞膜上CD55的缺乏使转化酶活性增高,因此导致更多的C3沉积于膜上。CD59又称反应性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL),能抑制补体活化过程中C8和C9之间的相互作用。PNH红细胞上的CD59缺乏可导致红细胞对补体溶血作用的敏感性增强;但PNH异常血小板上的CD59缺乏并不导致血小板破坏,而主要在PNH并发静脉血栓形成中起作用。因为PNH血小板上多聚C9复合物的形成调节障碍,所以有更多的C9复合物插入膜中,产生更多的血栓素,而PNH的异常血小板又对血栓素的反应特别敏感,所以PNH病人易于并发血栓形成。 PNH病人粒细胞上Fcγ受体Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染,特别是血源性感染。乙酰胆碱酯酶活性降低是本病特征之一。PNH红细胞乙酰胆碱酯酶活性降低程度与病情轻重相平行。目前认为,该酶活性降低可能继发于红细胞膜脂质异常,与溶血的发生无关。PNH细胞其他蛋白质,如CD58、CD14、CDw52、乙酰胆碱酯酶、白细胞碱性磷酸酶、尿激酶受体、叶酸受体等丢失的意义不明。
根据红细胞对补体溶血的敏感性的不同,可将PNH红细胞分为3种:
A)极敏感红细胞:它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25~30倍。
B)中度敏感红细胞:它对补体的敏感性较正常红细胞高3~5倍。
C)正常红细胞。
临床上,约78%PNK病人同时存在极敏感红细胞和正常红细胞两种,约9%同时存在极敏感红细胞和正常红细胞两种,其余病人同时存在中度敏感红细胞及正常红细胞,极少数病人只有中度敏感红细胞。临床表现的严重程度与极敏感红细胞群所占比例的多少有关。一般情况下,当极敏感红细胞占20%~50%时即可发生血红蛋白尿,但中度敏感红细胞所占比例虽然高,其临床表现则大多较轻,可不出现血红蛋白尿。此外,敏感红细胞所占比例可以随病情发展而改变;当敏感红细胞比例减少,病情也随之减轻或缓解。
【治疗】
目前对本病尚无特效治疗手段。
1.若病人无症状时不需要治疗,但应注意避免过敏及蛋白尿的发作。
2.骨髓移植为根治本病提供了新手段。目前正在进一步研究中。
3.溶血的治疗 在急性溶血发作时用泼尼松1~2mg/(kg·d)治疗,可减轻溶血,至少需服药2周以上,疗效出现后,可给小剂量0.3~0.5mg/(kg·d)维持。维生素E有稳定红细胞膜和防止溶血作用,每天肌注100mg或口服100mg/次,3次/d,经3~4周后溶血现象减轻、红细胞和血红蛋白增高。此外,每次用6%右旋糖酐10~20ml/kg静脉滴注,有暂时减轻溶血作用。并发急性血栓形成时,可用溶栓剂(如链激酶、尿激酶等)治疗。一旦转安,可用肝素治疗。之后,可用抗凝剂华法林衍生物或双香豆素治疗。
4.贫血的治疗
A)补充治疗:贫血明显者可输血,但不宜输全血,这是因为全血中的白细胞能激活补体,促进溶血。此外,血浆中的ABO凝集素也可能破坏病人的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤3次的红细胞,输入红细胞不仅可纠正贫血,而且还可间接抑制造血,使骨髓减少产生补体敏感的红细胞,从而减轻溶血。如有缺铁,可补铁。但应注意,铁剂可诱发溶血,这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关。补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输血,以抑制红细胞的生成,可防止溶血加重。
B)雄激素的使用:有刺激红细胞生成作用,可用氟甲睾酮(氟羟甲基睾丸酮),剂量为1~2mg/(kg·d),产生疗效后用小剂量维持(10~30mg/d)。也可用丙酸睾酮,但在治疗前和治疗中应检查肝功能,本病可能有肝功能损害,应予注意。
5.基因治疗 随着对PNH异常基因的认识,使用基因治疗PNH有可能成为一种新的疗法。目前处于研究阶段。
6.脾切除无效。
【预后】
PNH本身很少致死,死因常为并发感染或血栓栓塞。病程缓慢,中位生存期为10年,个别病人可存活40年以上。少数病人于发病经几年后病情自然减轻或完全缓解,这些病人的实验室检查异常结果可持续存在或完全消失。总的说来,小儿PNH预后较成人差。Ware等报道的26例儿童及青少年PNH中,8例于初诊后8个月~28.1年死亡(平均7.7年,中位数5.0年),4例死于感染,3例死于血栓形成,1例患儿转化为急性粒细胞白血病并于骨髓移植后死亡。26例儿童及青少年PNH患者估算的5年生存率为80%,10年生存率为60%,20年生存率为28%,中位数生存期为13.5年。该组患儿随访时间最长为19年,26例中仅4例(15%)存活15年以上,仅1例临床无症状,无一例有治愈的证据。
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目前病因未明,且无特效治疗手段。感染、特别是病毒感染,药物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。因此,防治上述诱因有利于预防疾病的发作。