高泌乳素血症,又叫闭经-泌乳综合症;属妇科、妇产科类疾病;常发于胸部、女性盆骨等部位;该病无传染性且不在医保范围。
高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL),系指由内外环境因素引起的,以PRL升高(≥25ng/ml)、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合症。近20几年来,关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展,而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步,提高了HPRL的诊断水平,其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭(Bromocriptine,Parlodel)的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。
正常PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起重要调节作用。PRL分泌受下丘脑PRL-RH和PRL-IH双重调节,而在正常排卵月经周期中PRL始终处于CNS下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节下,一旦这种调节失衡即引起的HPPL。HPRL可为生理性和病理性因素所引起。
一、生理性高催乳素血症
(一)夜间和睡眠(2~6Am)。
(二)晚卵期和黄体期。
(三)妊娠期:较非孕期升高≥10倍。
(四)哺乳期:受按摩、乳头吸吮引起急性、短期或持续性分泌增多。
(五)产褥期:3~4周。
(六)低血糖。
(七)运动和应激刺激。
(八)性交:在性高潮时明显升高。
(九)胎儿和新生儿(≥28孕周~产后2~3周)。
二、病理性高催乳素血症
(一)下丘脑-垂体病变
1、肿瘤:
非功能性——颅咽管瘤、肉瘤样病(sarcoid)神经胶质细胞瘤。
功能性——PRL 腺瘤46%;GH腺瘤22~31%。PRL-GH腺瘤5~7%;ACTH腺瘤&Nelson's syndrome4~15%。多功能腺瘤10%;未分化瘤19~27%。
2、炎症:颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病。
3、破坏:损伤、手术、动一静脉畸形、肉芽肿病(Hand-Schüller-Christian's syndrome)。
4、空泡蝶鞍综合症。
5、垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
6、精神创伤和应激。
7、帕金森病。
(二)原发性和/或继发性甲状腺功能减退症。
1、假性甲状旁腺功能减退(Pseudo-parathyroidism)。
2、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)。
(三)异位PRL分泌综合症:未分化支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌。
(四)肾上腺及肾病:阿狄森氏病、慢性肾功衰竭。
(五)多囊卵巢综合症。
(六)肝硬化。
(七)妇产科手术:人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。
(八)局部刺激:乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、手术。
(九)医源-药物性因素:
1、胰岛素低血糖。
2、性激素(雌-孕激素避孕药)。
3、合成TSH-RH。
4、麻醉药:吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。
5、多巴胺受体阻断剂:Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。
6、多巴胺重吸收阻断剂:Nomifensine。
7、CNS多巴胺降解剂:Reserpine、amethyl-Dopa。
8、多巴胺转化抑制剂:阿肽。
9、单胺氧化酶抑制剂。
10、二苯氮类衍生物:二苯噁唑氮类、氨甲酰氮、因忽顿、丙咪嗪(Imipramine)、阿密替林(Amitriptyline)、苯妥因(phenytoin)安定和氯硝基安定(Clonazepam)。
11、组胺和组胺H1、H2、受体拮抗剂:5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受体拮抗剂(氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine)、H2受体拮抗剂(甲氰咪呱Cimitidine)。
(十)特发性。
病理改变
一、肿瘤型高泌乳素血症
二、产后型高泌乳素血症
三、特发型高泌乳素血症
四、医源性高泌乳素血症
临床表现
一、月经失调
原发性闭经4%,继发性闭经89%,月经稀少、过少7%。功血、黄体功能不健23~77%。
二、溢乳
典型HPRL表现为闭经-溢乳综合症,在非肿瘤型中为20.84%,肿瘤型中70.58%,单纯溢乳63~83.55%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常,或伴小叶增生或巨乳(macromastia)。
三、不孕
70.71%原发性抑或继发性。系无排卵,黄体不健或黄素化不破裂卵泡综合症(LUFS)所引起。
诊断
一、病史
重点了解月经史、婚育史、闭经和溢乳出现的始因、诱因、全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史。
二、查体
全身查体。注意有无肢端肥大、粘液性水肿等症象。妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变。乳房检查注意大小、形态、有无肿块、炎症溢乳(双手轻挤压乳房)。溢出物性状和数量。
三、内分泌功能检查
(一)垂体功能:FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm,PRL为171±38ng/ml;d=5~10mm 206±29ng/ml;≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。
需指出:目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000),而不能测定大/大大分子(MW5~100000)PRL,故某些临床症状明显而PRL正常者,不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult hyperprolactinemia),即大/大大分子高催乳素血症。
(二)卵巢功能检查:E2、P降低、T升高。
(三)甲状腺功能检查:HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。
(四)肾上腺功能检查:HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时,T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。
(五)胰腺功能检查:HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时,应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。
四、泌乳素功能试验
(一)泌乳素兴奋试验
1、促甲状腺素释放激素试验(TRHtest):正常妇女1次静注TRH100~400μg,15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。
2、氯丙嗪试验(Chlorpromazine test):氯丙嗪经受体机转,阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女肌注25~50mg后60~90分钟血PRL较注药前升高1~2倍,持续3小时。垂体肿瘤时不升高。
3、灭吐灵试验(Metoclopramide test):该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30~60分钟,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。
(二)泌乳素抑制试验
1、左旋多巴试验(L-Dopa test):该药为多巴胺前体物,经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2~3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。
2、溴隐亭试验(Bromocriptine test):该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mm后2~4小时PRL降低≥50%,持续20~30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显,而GH、ACTH下降幅度低于前两者。
一、蝶鞍断层:正常妇女蝶鞍前后径<17mm,深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下景象应作CT:①风船状扩大(ballooning);②双鞍底或重缘(double floors);③鞍内高/低密度区或不均质;④平皿变形(saucer、like pattern);⑤鞍上钙化灶(hyperostosis);⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变;⑦骨质破坏(erosion)。
二、电子计算机断层(CT)和核磁共振(MRI):颅内病灶精确定位和放射测量。
三、造影检查:包括:海棉窦造影(intercavernous sinus venography)、气脑造影(pneumoencephalography)和脑血管造影(vasoencephalography)。
四、内分泌功能检查
(一)垂体功能:FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm,PRL为171±38ng/ml;d=5~10mm 206±29ng/ml;≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。
需指出:目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000),而不能测定大/大大分子(MW5~100000)PRL,故某些临床症状明显而PRL正常者,不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult hyperprolactinemia),即大/大大分子高催乳素血症。
(二)卵巢功能检查:E2、P降低、T升高。
(三)甲状腺功能检查:HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。
(四)肾上腺功能检查:HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时,T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。
(五)胰腺功能检查:HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时,应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。
五、泌乳素功能试验
(一)泌乳素兴奋试验
1、促甲状腺素释放激素试验(TRHtest):正常妇女1次静注TRH100~400μg,15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。
2、氯丙嗪试验(Chlorpromazine test):氯丙嗪经受体机转,阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女肌注25~50mg后60~90分钟血PRL较注药前升高1~2倍,持续3小时。垂体肿瘤时不升高。
3、灭吐灵试验(Metoclopramide test):该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30~60分钟,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。
(二)泌乳素抑制试验
1、左旋多巴试验(L-Dopa test):该药为多巴胺前体物,经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2~3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。
2、溴隐亭试验(Bromocriptine test):该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mm后2~4小时PRL降低≥50%,持续20~30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显,而GH、ACTH下降幅度低于前两者。
六、眼科检查 包括视力、视野、眼压、眼底检查,以确定有无颅内肿瘤压迫症象。
须与肢端肥大症,急性肾衰竭,勃起障碍,带状疱疹,甲状腺功能减退,垂体大腺瘤,垂体微腺瘤,泌乳素瘤,酒精性肝硬化,妊娠,产后。乳头刺激,非空腹标本,药物作用,癫痫后状态,胸璧肿瘤,胸部外伤等病作鉴别。
预防:治疗原发性疾病(垂体肿瘤、甲状腺功能减退和库欣综合症);尽量避免不良精神刺激;减少或避免应用升高催乳素药物。
1、高泌乳素血症食疗方:
1)山楂麦芽茶:生山楂50克,炒麦芽30克;或单味炒麦芽60克。诸味煎水代茶饮,1剂/日。功能回乳。主治各种溢乳症,包括高泌乳素血症、产后回乳、人流后回乳等。
2)鳖甲滋肾汤:鳖鱼1只(300克以上)入沸水锅烫死,取出后去头、爪、鳖甲、内脏,切小块。鳖块再入锅,入枸杞子30克、熟地15克,加水600毫升,文少炖熟透。服1次/日。 功能补肝肾滋阴。主治肝肾阴虚型高泌乳素血症;症见月经过多,或阴道出血不止,腰膝酸痛,烦躁易怒,失眠多梦,溢
中医治疗:中医认为本症病因病机较为复杂,但原则上可分为虚实两类,虚者为肝肾亏损,精血不足,血海空虚,无血可下则闭经;气血虚弱,肾气不固则乳汁自溢。实为肝郁气滞,血淤痰阻,脉道不通,经血不得不下行;或肝经郁热,疏泄失常而迫乳汁外溢。由于禀赋不足,肾气未盛,精气未充,肝血虚少,冲任失于充养,无以化为经血;或房劳、久病,以致肾精亏耗,肝血亦虚,精血匮乏,源断其流,冲任亏损,胞宫无血可下,而成闭经。如《医学正传》云:“月经全借肾水施化,肾水既乏,则经水日以干涸”。或肾阳素虚,阳气不达,阳虚生寒,虚寒滞血;或肾阳虚不能温运脾固,摄纳无权,可见乳汁随化随出而自溢。若脾胃素弱,或饮食劳倦,服药不当,或忧思过度,损伤心脾,营血不足;或大病久病、堕胎小产等数脱于血,或哺乳过长过久而伤气耗血,以致冲任大虚血海空乏,无血可下而成闭经。如《兰室密藏》云:“妇人脾久需,或形赢气血具衰,而致经水断绝不行。”若七情内伤,肝气郁结不达,气滞血淤,冲任淤阻,胞脉壅塞,经水阻塞不行,故致闭经;或郁怒伤肝,肝火亢盛,疏泄太过,迫乳外溢。《胎产心法》云:“肝经怒火上冲,乳胀而溢。”另有肥胖之人,多痰多湿,痰湿壅阻经隧;或脾阳失运,湿聚成痰,脂膏痰湿阻滞冲任,胞脉闭而经不行。《女科切要》说:“肥白之人,闭经而不通者,必是湿痰与脂膜壅塞之故也。”综上所述,本病的发生涉及肝、脾、肾虚损,以致精、气、血亏乏,或因气 、血、痰阻滞不通而致。
药物治疗:溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物,为多巴胺受体激动剂、可经受体机转,促进PRL-IH合成和分泌,抑制PRL合成和释放,并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型HPRL,也是垂体腺瘤(微/巨腺瘤)首选疗法,尤以年轻不孕期盼生育者为然。剂量2.5~7.5mg/d,口服。其他抗泌乳素药物包括:左旋多巴(LevoDopa)、八氢苯并喹啉(CV205-502)、维生素B6等。详见内分泌治疗章抗泌乳素节。
四、促排卵治疗
适用于HPRL、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主,配伍其他促排卵药物的综合疗法:①溴隐亭-CC-hCG;②溴隐亭-hMG-hCG;③GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗泌乳素,缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。
手术疗法:适合于巨腺瘤出现压迫症状者,以及肿瘤抗药、溴隐亭治疗无效和嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。
现行的经蝶显微手术(trans-sphenoidal microsurgery)、安全、方便、易行,疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是:垂体肿瘤无明显包膜、边界不清者,手术不易彻底或损伤,致成脑脊液鼻腔瘘,继发垂体功能减退。
化学治疗:适用于HP系统非功能性肿瘤,以及药物和手术治疗无效者。照射方法包括:深部X线、60Co、α粒子和质子射线。同位素90钇、198金垂体植入等。
预后:溴隐停逐渐减量,如果马上停则会出现反弹。同时注意保健。
PRL系一动态变化的应激激素,分泌不稳定,可因不同生理状况的影响而发生变化,如:睡眠、情绪、抑郁、紧张、运动、性交、饥饿以及进食后等均可能影响其分泌状态,为排除以上影响因素,测定血中PRL水平一般以晨9-10am空腹抽血为宜。正常育龄妇女PRL应为5-25ng/ml,如35ng/ml则为PRL升高,不孕妇女中首次测定发现PRL水平上升,应进行第二次检查,不可轻易诊断HPRL。对已确为HPRL者,应测T4、TSH水平以排除甲状腺功能低下,此类患者常表现为甲状腺功能正常而TSH可能上升,BBT图形不正常,黄体中期P水平常偏低,子宫内膜活检常与内分泌水平不同步,B超监测卵泡发育较差。
对HPRL或溢乳患者,为排除垂体乳素瘤应根据情况进行放射学检查。有人认为一旦发现PRL升高即应进行CT或MRI检查;而有的则认为当PRL达一定水平如50-100ng/ml时可选用,有资料表明PRL%26gt;50ng/ml时有20为催乳素腺瘤,PRL值达100ng/ml时约50有催乳素瘤的危险性,而如PRL%26gt;200ng/ml则常表明存在微腺瘤无疑。HPRL的诊断和治疗在临床上并不复杂,但需要有一定的专业设备和条件,所以希望不孕不育症患者应到有条件的医院做全面的检查化验,通过认真、仔细、科学的治疗才能收到理想的效果。
预后:溴隐停逐渐减量,如果马上停则会出现反弹。同时注意保健。
(一)低雌激素反应:见于长期闭经者,如潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。
(二)视力和视野变化:见于垂体肿瘤累及视神经交叉时,可出现视力减退,头痛、晕眩、偏盲和失明,以及颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害。眼底水肿、渗出。
(三)高雄激素反应:中度肥胖、脂溢、痤疮多毛。
(四)肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,GH升高。
(五)粘液性水肿:见于合并甲低时。
(六)糖尿病和糖耐量试验异常。
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