小儿槭糖尿病,又叫小儿分支酮酸尿症,小儿枫糖尿症;属儿科、妇产科类疾病;常发于头部、下肢、上肢、腹部等部位;该病无传染性且不在医保范围。
槭糖尿病即枫糖尿症(maple syrup urine disease,MSUD)是一种常染色体隐性遗传病,由于分支酮酸脱羟酶的先天性缺陷,致使分支氨基酸分解代谢受阻,因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸,带有枫糖浆的香甜气味而得名。
【发病原因】
本病属常染色体隐性遗传病,分支酮酸脱羟酶缺陷致使分支氨基酸分解代谢受阻。氨基酸代谢紊乱时,某些氨基酸在组织内异常积聚,妨碍脑内的蛋白质合成,影响脑的细胞呼吸、髓鞘生成及神经递质的合成,多引起进行性脑损害,表现为智力发育障碍,亦可见惊厥、瘫痪等。患儿初生时可以无异常,开始哺乳后,摄入乳汁中的氨基酸便出现症状。受累氨基酸在血中的浓度增高,其血浓度超过肾阈,便出现氨基酸尿。受累氨基酸的正常代谢途径受阻,便经其他途径分解,这些分解产物对脑组织常有毒性,在血中的浓度也升高,尿中也出现这些产物。如苯丙酮酸尿症时,缺乏苯丙氨酸羟化酶,苯丙氨酸变为酪氨酸的主要代谢途径受阻,血、尿中苯丙氨酸增加,苯丙氨酸经转氨作用生成苯丙酮酸及羟苯乙酸,这些异常产物在血、尿中的浓度增高。
【发病机制】
支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸(KIC、KMV、KIV)必须由线粒体中的支链α-酮酸脱氢酶进一步催化脱羧,该酶是一个复合酶系统(BCKAD complex),由脱羧酶(E1,包括E1α、E1β两个亚单位)、二氢硫辛酰胺酰基转移酶(dihydrolipoyltransacetylase,E2)和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(dihydrolipoyldehydrogenase,E3)等4部分组成,它们的编码基因分别位于19q13.1-q13.2、6p21-p22、1p2l-31和7q3l;其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分。这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用。任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷,造成各种不同类型的槭糖尿症。
分支酮酸脱羟酶缺陷致使其相应酮酸不能进行氧化脱羧,滞留体内,并随尿排出,产生特殊气味。支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高;谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降;髓质脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。据认为,分支氨基酸及酮酸衍生物在体内蓄积对脑有毒性作用,如抑制髓鞘生成、干扰脑内蛋白合成、抑制神经递质功能和酶的活性等,使发育中的脑组织受到严重损伤。除典型遗传缺陷外尚有3种变异型。造成的患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍,以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和锥体束等处最为显著;由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。
枫糖尿症可用低蛋白质饮食治疗,但治疗中要防止蛋白质缺乏及热量不足;限制分支氨基酸入量;注意补充维生素。 避免近亲婚配。酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞,典型病例不能将14C标记的亮氨酸变为14CO2,酶活性为正常的0~2%,间歇型为8%~16%,轻型介于两者之间,B1有效型为正常的25%以上。杂合子的酶活性为正常的50%。用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断,必要时终止妊娠。
对新生儿晚期代谢性酸中毒的治疗主要是调整患儿摄入蛋白质的质和量。
1母乳喂养:母乳中蛋白比例适宜(母乳中乳清蛋白和酪蛋白的比例为60:40)。
2调整配方奶:在没有母乳情况下,足月儿用配方奶喂养时蛋白质摄入量应低于48/kg,选用以乳清蛋白为主接近母乳的配方奶粉。早产儿及低出生体重儿应采用早产儿配方奶喂养。
3碱性液治疗:如病儿症状较重血DH<7.2时宜用碱性液输液治疗。
4口服5%碳酸氢钠:可口服5%碳酸氢钠常用量为每天5mmol/kg加入配方乳中口服或每次2.5ml/kg,每天2次,监测血酸碱度直至oH>7.2。
(一)治疗
1.饮食治疗:应尽早开始,终身坚持。若在严重神经系统症候出现前(生后1周以内)开始,可望达到正常发育。食物中支链氨基酸的摄入量必须限制,以使血中支链氨基酸浓度能维持在正常范围内为准。由于高亮氨酸血症对神经系统的损伤最大,且自然食物中的3种支链氨基酸含量以亮氨酸为最高,因此,一般推荐每天摄入含亮氨酸300~600mg的蛋白质,通常仅给予推荐量的1/2~2/3,应每周进行血氨基酸分析、进行调整。如亮、异亮氨酸摄入量限制过度,则会产生皮肤损害,如口周乳头状红疹或类似肠原性肢端皮炎和尿布皮炎表现的皮肤损伤等。
2.急性代谢危象的治疗:MSUD急性代谢失调导致血中支链氨基酸及其酮酸大量累积、重度酮症、酸中毒和神经系统功能迅速衰退,必须采取积极措施,以挽救患儿生命。治疗原则是:迅速减少体内累积的毒性代谢产物;提供足够的营养物质;促进机体的合成代谢,抑制分解代谢。可采用的措施:
(1)全静脉营养:可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。
(2)胰岛素:用胰岛素0.3~0.4U/kg和葡萄糖26g/kg,治疗需持续数天,以使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。
(3)基因重组生长激素(r-hGH):皮下注射,可减少组织蛋白分解。
(4)对维生素B1(硫胺素)有效型可给予维生素B1 10~1000mg/d。
(5)定期做腹膜或血液透析。
4.肝移植:典型MSUD患儿一经确诊即可考虑肝移植,术后很快见效,生化代谢恢复正常。
(二)预后
控制分支氨基酸摄入的饮食疗法已被成功地用于终止典型槭糖尿病病人疾病的发展,但是开始治疗前已造成的不同程度中枢神经系统损害可能持续。
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